Eine Biofabrik für Naturstoffe

Die Assistenzprofessorin für medizinische Chemie am D-CHAB ist am Verborgenen interessiert, ob zu Wasser oder an Land. Im Fokus stehen unbeachtete Mikroorganismen und Pflanzen, die Enzyme und biologisch aktive Stoffe mit erstaunlichen Eigenschaften hervorbringen. Mit ihrer Gruppe möchte Fraley solche Verbindungen erforschen und ergründen, wie sie sich nachhaltig produzieren, verbessern und nutzen lassen: als Therapeutika oder Sonden, um Krankheitsmechanismen besser zu verstehen. 

Anreiz für diese grossen Pläne war ein kleiner Organismus. Als Bachelorstudentin entdeckte die Basketball- und Yoga-begeisterte Pennsylvanierin ihre Passion fürs Tauchen: «Damals untersuchten wir im Labor, wie sich chemische Signale auf die vertikale Wanderung von Zooplankton auswirken. Bei meinen Tauchgängen konnte ich dieses Phänomen in freier Wildbahn beobachten, sozusagen buchstäblich in die Forschung eintauchen. Diese Faszination hat mich während meiner ganzen Laufbahn begleitet: Ich habe kleine, oft übersehene Organismen untersucht, und ihr grosses Potenzial kennen gelernt.»

Mit Pilzen gegen Herz-Kreislauferkrankungen

Ihre Studienobjekte findet Amy Fraley seitdem in allen Reichen der Lebewesen – vor allem dort, wo kaum einer hinsieht. An der University of Michigan forschte sie an einem bioaktiven Pilz, der in einer Höhle auf Fledermausmist entdeckt wurde. Während eines studentischen Chalk Talks*, erkannten Fraley und ein Kollege das Potenzial der vom Pilz produzierten Naturstoffe (z.B. Malbrancheamide): Sie nutzten diese, um einen Proteinkomplex zu untersuchen, der bei Herz-Kreislauferkrankungen eine wichtige Rolle spielt. *_{Präsentation mit Kreide an einer Tafel}

Auf diese Weise konnten sie die Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen zwei Schlüsselakteuren bei Herzhypertrophie, einer krankhaften Verdickung des Herzmuskels, genauer beschreiben (Beyett et al. 2019). Darüber hinaus konnten die beiden Forschenden zeigen, dass die Substanz eine Hyperthropie blockieren kann und insofern therapeutisches Potenzial besitzt.

"Der Erfolg dieses studentischen Projekts war ein entscheidender Meilenstein in meiner akademischen Laufbahn. Indem wir eine unabhängige Finanzierung und damit freie Hand für dieses risikante Projekt erhielten, war es uns möglich, eine innovative Methode zu erforschen, mit der sich Herzinsuffizienz untersuchen lässt", erklärt Fraley. Das Suchen nach neuen Perspektiven und kreatives Denken möchte Fraley künftig auch in ihrer eigenen Forschungsgruppe fördern. 

Marines Leben als Wirkstoffquelle

Molekulare Schätze finden sich aber nicht nur in aussergewöhnlichen Pilzen auf Fledemaus-Exkrementen. Während ihres Postdocs am Institut für Mikrobiologie an der ETH Zürich forschte Fraley an zelltoxischen Substanzen, die von Bakterien erzeugt werden, die in Symbiose mit marinen Schwämmen leben. Sogenannte Oocydin-Polyketide z.B. verfügen unter anderem über nützliche Antitumoreigenschaften.

Diese Naturstoffe werden durch Polyketidsynthasen hergestellt: Megaenzyme, die Polyketide auf fliessbandartige Weise produzieren. Unter der Leitung von Amy Fraley gelang es Forschenden der Piel-Gruppe zwei neue Komponenten dieses Komplexes charakterisieren. Sie konnten nachweisen, dass diese Komponenten das wachsende Polyketid modifizieren können, indem sie beispielsweise Acylgruppen anhängen oder Halogene in die Verbindung einführen. Die Strukturen der Proteine lieferten wertvolle Erkenntnisse für das Design von Biokatalysatoren (Fraley et al. 2022, Fraley et al. 2023). 

Auf dem Weg zur Biofabrik

Der Chemikerin geht es aber nicht nur um das Auffinden, Charakterisieren und Optimieren von Wirkstoffen, sondern auch um deren nachhaltige Herstellung. Dies wird bei ihren aktuellen Projekten deutlich. Am D-CHAB möchte sie mit ihrem wachsenden Team zunächst pflanzliche Naturstoffe untersuchen, die auf neurologische Krankheitsmechanismen abzielen.

«Bioaktive Naturprodukte aus Pflanzen sind oft schwer zugänglich», erklärt Fraley. «Um die natürlichen Bestände zu schonen, wollen wir modifizierte Organismen in unserem Labor kultivieren. Diese sollen über den nötigen Stoffwechselweg verfügen, um die gewünschten Verbindungen herzustellen – natürliche Biofabriken anstatt reiner künstlicher Synthese. Das ist nachhaltiger, weil kaum schädliche Abfallprodukte entstehen, aber auch eine Herausforderung, da die Stoffwechselwege für pflanzliche Naturstoffe weniger erforscht sind» räumt Fraley ein.  

Let's chalk talk!

Die Komplexität der Natur will die Assistenzprofessorin auch ihren Studierenden näherbringen. Bereits in früheren Jahren engagierte sie sich bei Outreach-Projekten und entwickelte zwei Praxiskurse. « In den Pharmazeutischen Wissenschaften werden viele Studierende mit natürlichen Extrakten zu tun haben. Sie sollten verstehen, was die Produktion bioaktiver Verbindungen reguliert», betont Fraley, «aber am Ende geht es nicht nur um die Wissenschaft, sondern auch darum, wie man sie vermittelt.“ So werden auch Chalk Talks Teil von Fraleys Lehrmethoden sein und als Kommunikationsmethode Anwendung in ihrer Gruppe finden.