Leuchtende Werkzeuge für lebende Zellen

„Ich komme aus der Schweiz und habe tatsächlich wenige Meter vom jetzigen Büro entfernt bei Prof. François Diederich meine Masterarbeit gemacht. Allerdings verbinde ich die Zeit damals mehr mit dem Studium“, gibt sie zu. Nach ihrem Masterabschluss folgten ein Doktorat und Postdoktorat in Lausanne, Heidelberg und San Diego.“ Seitdem erhellt Michelle Frei die molekulare Welt mit neuen leuchtenden Verbindungen, um zelluläre Prozesse besser visualisieren zu können, z.B. zwecks Messung von Zellsignalen bei Krebs oder anderen Erkrankungen.

Nun kehrt die ehemalige Studentin als Professorin für Chemische Biologie und Molekulare Bildgebung ans Institut für Organische Chemie zurück und möchte ihre Forschung vertiefen – ein neuer Abschnitt, der Heimkehr und Neuanfang zugleich bedeutet: „Dass ich nun in der Schweiz und an der ETH tätig sein darf, ist grossartig. So ein Karriereschritt lässt sich in der Academia kaum vorausplanen.“

Inspirierende Leuchtkäfer und nützliche Lebenszeiten

Leuchtende Verbindungen auf molekularer Ebene haben die Aargauerin schon als Schülerin fasziniert. Glühwürmchen motivierten sie schliesslich während ihres Kanti-Abschlussjahres ein Maturaprojekt über Insekten durchzuführen.

Nach mehrmaliger erfolgreicher Teilnahme an der Chemieolympiade, gefolgt vom Chemiestudium an der ETH Zürich entwickelt Michelle Frei chemische Werkzeuge, die Messungen erleichtern sollen. Während ihres Doktorats bei Prof. Kai Johnsson an der EPFL und dem Max-Planck-Institut für medizinische Forschung forschte sie an fluoreszierenden Farbstoffen für verschiedene Arten der Mikroskopie – und schien dabei nicht ganz uninspiriert von blinkenden Leuchtkäfern.

Dazu muss man wissen, dass fluoreszierende Farbstoffe (Fluorophore) gewisse Eigenschaften haben: Werden diese Moleküle – meist rote, blaue oder grüne Farbstoffe – durch Licht angeregt, emittieren sie Licht mit einer bestimmten Wellenlänge und erzeugen ein messbares Signal. So lassen sich unterm Mikroskop spannende Prozesse in Geweben und Zellen beobachten.

Ähnlich wie sich aber die natürlichen Signale von Glühwürmchen bei der Partnersuche in Rhythmus und Länge unterscheiden, findet die Lichtemission auch bei künstlichen Fluorophoren mit unterschiedlicher Verzögerung statt: „Die Zeit, bis der Farbstoff zu leuchten beginnt, nennt sich „Lebenszeit“ – eine bekannte, aber wenig beachtete Eigenschaft“, erläutert Frei.

Ein Fluorophor, mehrere Ziele

Die Chemikerin hatte erkannt, dass sich Fluorophore anhand ihrer Lebenszeit differenzieren lassen. Darauf basierend entwickelte sie in ihrer mehrfach preisgekrönten Dissertation ein neues System, bei dem man mit einem einzigen Farbstoff mehrere Ziele in der Zelle parallel untersuchen kann (Multiplexing-Ansatz). Dafür nutzte sie das gut erprobte HaloTag-Protein.

„Häufig koppelt man Fluorophore an Antikörper, um sie an einen spezifischen Zielort zu bringen. Dies klappt aber nicht mit lebenden Zellen, da die Antikörper zu groß sind. Ich bevorzuge kleinere Tags – Proteine, die von genetisch modifizierten Zellen hergestellt werden können. Wir schleusen dann einen Fluorophor in diese Zellen ein und der Fluorophore hängt sich über ein Bindemolekül selbst an das Tag.“  

Normalerweise nutzt man für unterschiedliche Zielorte verschiedene Fluorophore und Tags – eine Herausforderung, da nicht alle Tags gleich gut funktionieren und sich auch die Fluorophore beispielsweise darin unterscheiden, wie leicht sie in eine Zelle gelangen. Michelle Freis neuer Ansatz bestand darin, nur einen Fluorophor zu nutzen und drei Varianten vom erprobten HaloTag-Protein herzustellen – jeweils mit einer anderen Mutation, welche die Lebenszeit und Leuchtkraft des gebundenen Fluorophors beeinflusst.

Stabilere, dunkel-rote Werkzeuge entwickeln

Zudem verfolge sie als Werkzeugentwicklerin immer auch eine Absicht. „Als Postdoc im Labor von Prof. Jin Zhang hatte ich z.B. an Biosensoren geforscht, mit der sich die zelluläre Kinaseaktivität beobachten lässt“, erinnert sich Frei. Kinasen vermitteln viele Signale in der Zelle und regulieren Aktivitäten wie den Zellstoffwechsel, ein wichtiger Faktor auch bei Diabetes. „Wir wussten, dass wir zur Beobachtung solcher Aktivitäten 4D-Bildgebung und idealerweise stabile dunkel-rote Biosensoren brauchen. Die gab es aber bis dahin nicht.“

Zusammen Wissenschaft voranbringen

Zurück in der Schweiz, zieht es Michelle Frei erstmal in die Höhe. Beim Wandern und Sporteln kann die Wissenschaftlerin abschalten und Kraft tanken, auch für neue Projekte.

An der ETH Zürich plant sie nun Biosensoren zu entwickeln, die nicht nur Unterschiede anzeigen können (z.B. mehr oder weniger Signal), sondern auch eine Quantifizierung ermöglichen. Vor den ersten Experimenten muss aber erstmal das Labor fertig eingerichtet werden.

Auch das gehört dazu. Michelle Frei möchte ihre Studierenden ganzheitlich fit machen für die Wissenschaft: von Fachwissen, über Laborfertigkeiten bis hin zur Präsentationserfahrung. Dieser Mentoringansatz wurde bereits von ihren Studierenden in den USA sehr geschätzt. „Es freut mich sehr, wenn meine Studentin eine erfolgreiche Präsentation hält und nachher aufgeregt berichtet, sie hätte mögliche Kollaborationspartner gefunden. So geht Forschung. Der Sinn ist ja nicht, dass ich für alle denke, sondern, dass wir zusammen die Wissenschaft voranbringen.“