Peptid-basierte Wirkstoffe ohne Grenzen

In der Tat sind Peptid-basierte Wirkstoffe derzeit in aller Munde – unter anderem wegen der GLP1 Rezeptor-Agonisten, welche als Mittel für Diabetes und Gewichtsverlust Furore machen, ja sogar auf Social Media trenden. Das Beispiel illustriert, wie gross der Markt ist und wie vielfältig Peptide – kurze Aminosäureketten mit speziellen Eigenschaften – als Arzneimittel agieren können. Sie sind auch oft selektiver und potenter als die viel verwendeten Small Molecules (niedermolekulare Verbindungen mit geringer Grösse) und haben daher weniger Nebenwirkungen.

Nathalie Grob hat sich ebenfalls auf therapeutische Peptide spezialisiert, obgleich nicht auf das genannte Beispiel. Die Assistenzprofessorin will neue Strategien zur Entdeckung von Peptidarzneimitteln entwickeln. Denn trotz vorteilhafter Eigenschaften gibt es bei Peptid-basierten Wirkstoffen immer noch Hindernisse. Dafür möchte Nathalie Grob mit ihrer Gruppe Lösungen finden und Therapieoptionen für schlecht behandelbare Krankheiten schaffen, die vorwiegend Frauen betreffen – ein persönliches Anliegen der Pharmazeutin, die sich bereits als Studentin und Mitglied bei der Vereinigung WiNS sehr für Frauenbelange einsetzte.

Ihre Begeisterung für Peptide entwickelte Nathalie Grob während ihrer Masterarbeit an der Universität Uppsala in Schweden. Dort synthetisierte die Pharmazeutin Varianten von Kalata B7, einem komplex verknoteten Peptid aus einer Pflanze, die in Zentralafrika bei der Geburtshilfe eingesetzt wird.  

Während ihres Doktorats an der ETH Zürich beschloss sie auch künftig in der Peptidchemie zu bleiben: „Bis heute finde ich es faszinierend, dass unser Körper nur 20 Aminosäuren benötigt, um Peptide und Proteine herzustellen, die alle wichtigen Körperfunktionen regulieren. Es ist, als hätte man Legosteine in 20 Formen, aus denen sich je nach Reihenfolge z.B. ein Helikopter oder ein Traumhaus erschaffen lassen. Als Peptidchemikerin hat man in der Hand, wie man die Moleküle zusammensetzt und kann sogar über die 20 Aminosäuren hinausgehen. Das ist ein schönes Gefühl,“ zeigt sich Grob begeistert.  

Alleskönner mit Grenzen

Im Körper verrichten Peptide viele wichtige Aufgaben. Beispielsweise modulieren sie Protein-Protein-Interaktionen – ein gutes therapeutisches Angriffsziel, da diese wichtige Zellfunktionen regulieren und somit relevante Stellschrauben für viele Erkrankungen wie Krebs darstellen. Möchte man Peptide therapeutisch einsetzen, um an diesen Stellschrauben zu drehen, stösst man aber auf ein evolutionsbiologisches Problem.

„Peptide werden normalerweise schnell abgebaut“, erklärt Grob. „Das ergibt Sinn, denn viele natürliche Peptide sind Hormone. Diese müssen zwecks Regulation schnell ein- und ausgeschaltet werden können, etwa durch enzymatische Scheren. Zudem werden Peptide leicht über die Nieren ausgeschieden und bleiben oft nicht lang genug im Körper, um als Arzneistoff zu wirken.“  

Peptide als Barcodes

Die Kurzlebigkeit der Peptide ist einer der Gründe, weshalb ein Grossteil der heutigen Medikamente auf Small Molecules basiert. Als Postdoc am MIT arbeiteten Nathalie Grob und ihr Kollege Simon Rössler daher zunächst an der Idee, Peptide als Hilfsmittel für die Suche nach Small Molecules einzusetzen (Rössler et al 2023).

„In der Wirkstoffentdeckung verwendet man häufig Small Molecule-Bibliotheken: zehntausende archivierte Verbindungen, deren Affinität zu einem bestimmten Protein geprüft wird. Um eine Verbindung unter Tausenden durch eine affinitätsbasierte Selektion identifizieren zu können, braucht sie aber eine Markierung“, erklärt Grob. „Wir haben während des Lockdowns einen Peptid-basierten Barcode entwickelt . Die angehängten künstlichen Peptide können durch eine gängige Software schnell ausgelesen werden und ermöglichen so die Identifikation.“

So weit, so nützlich. Doch Protein-Protein Interaktionen, die molekular gesehen oft riesige Kontaktflächen bilden, kann man nur schwer mit Small Molecules beeinflussen, sprich je nach Krankheitsbild inhibieren oder stabilisieren. Hier wären grössere Peptid-basierte Arzneistoffe besser geeignet. Das brachte Nathalie Grob – nunmehr zurück aus dem lockdownbedingt ungemütlichen Homeoffice – zur zentralen Frage, wie sich der erwähnte Abbau und die Ausscheidung verhindern lassen könnten.  

Peptide als Arzneimittel

Unter Grobs Leitung entwickelten Forschende am MIT und Industriepartner in San Francisco die Strategie des „elektrophilen Scannings“ (Grob et al 2024): „Um eine vorschnelle Ausscheidung zu verhindern, muss der Peptid-basierte Wirkstoff stärker am Zielprotein verankert werden. Dies lässt sich z.B. durch kovalente Bindungen bewerkstelligen“, erläutert Grob. „Wir haben ein Werkzeug etabliert, mit dem wir reaktive Bindungsstellen schnell finden und entsprechende Peptid-Binder mit elektrophilen Gruppen bauen können. Diese verankern den Peptid-basierten Wirkstoff am Zielprotein. Im Versuch konnte das eingesetzte Peptid die angestrebte Protein-Protein Interaktion so erfolgreich inhibieren.“

Vor einem enzymatischen Abbau schützt diese Methode allerdings nur bedingt. Diesen Schritt will Nathalie Grob nun an der ETH Zürich angehen. Dort wird sie dank SNF-Starting Grant eine unabhängige Forschungsgruppe aufbauen und neue künstliche Peptide mit verbesserten Eigenschaften entwickeln: „Wir hoffen so Wirkstoffe zu erhalten, welche nicht so schnell von enzymatischen „Scheren“ im Körper erkannt und abgebaut werden.“  

Im Fokus möglicher Anwendungsbereiche stünden dabei schlecht therapierbare oder unzureichend erforschte Krankheiten, die vorwiegend Frauen und Mädchen betreffen.

Mittlerweile hält Nathalie Grob auch ihre ersten Vorlesungen an der ETH und freut sich auf die Zusammenarbeit mit den Studierenden: „Ich möchte sie dabei unterstützen, ihre individuellen Stärken zu erkennen und weiterzuentwickeln.“ Neben der Vermittlung fachlicher Expertise lege sie auch grossen Wert auf die Förderung von Schlüsselkompetenzen wie kritischem und interdisziplinärem Denken, Teamarbeit und die Kommunikation komplexer Zusammenhänge. „Mir ist wichtig, dass die Studierenden nicht nur Wissen erwerben, sondern auch lernen, wie sie dieses anwenden können, um ihre eigenen Interessen und Karriereziele zu verfolgen.“